Hoofddoelstelling van prioriteit 2 is het versterken van het vestigingsklimaat van Zuid-Nederland op onderdelen die een versterkend karakter hebben en aansluiten op de strategische lijnen uit de regionale innovatieagenda's. Gedacht kan worden aan bereikbaarheid van personen en goederen, de kwaliteit van bedrijfshuisvesting, de kwaliteit woon- en leefklimaat en de externe veiligheid.

Activiteiten die gesubsidieerd kunnen worden, dragen direct of indirect bij aan een veilig en aantrekkelijk woon- en vestigingsklimaat, zoals bijvoorbeeld:

• het verbeteren van de kwaliteit van bestaande bedrijventerreinen door dat wat reeds aanwezig is anders, beter en/of innovatief aan te wenden;
• het ontwikkelen van topmilieus en broedplaatsen voor de 'creative class' (buiten GSB-steden);
• het investeren in groen, cultuur en natuur zodat de attractiviteit van de regio verhoogt en daarmee een economische impuls wordt gegeven aan toeristische ontwikkeling en, of een aantrekkelijk vestigingsklimaat;
• activiteiten ter verbetering van de milieukwaliteit, in het bijzonder de luchtkwaliteit;
• ontwikkelen en implementeren van innovatieve vervoersconcepten voor passagiers en goederen;
• Implementeren van innovatieve ICT-concepten ten behoeve van de bereikbaarheid, aantrekkelijke woon- en werklocaties, en het toerisme;
• ontwikkelen en uitvoeren van instrumenten die de fysieke uitbreiding van toeristische bedrijvigheid mogelijk maken;
• Regiopromotie en branding, zowel toeristisch als gericht op bedrijfsvestiging.

Projectvoorstellen die worden ingediend binnen prioriteit 2 zullen voor circa 90% gericht zijn op de stedelijke kerngebieden zoals vastgesteld op gemeenteniveau. Deze stedelijke kerngebieden worden genoemd in het zogenaamde Toetsingskader. Voor projecten die niet tot de vastgestelde stedelijk kerngebieden horen, is er een mogelijkheid voor het aanvragen van subsidie indien er sprake is van een bovenregionaal project met substantiële toegevoegde waarde. Vanwege deze bovenlokale activiteiten voorziet het OP-Zuid in deze prioriteit een grote (financiële) bijdrage van de provincies.